知識力

諾貝爾化學桂冠，肯定了發展複雜化學系統多尺度電腦演算。本文將介紹其發展史及運用多尺度電腦模擬綠能催化材料∕生命體而開啟理論實踐之門。

 

瑞典皇家科學院將2013年諾貝爾化學桂冠授予了三位學者，他們分別是：美國哈佛大學（Harvard University）和法國史特拉斯堡大學（Université de Strasbourg）的馬丁．卡普拉斯（Martin Karplus）教授、美國史丹佛（Stanford University）醫學院的麥可．萊維特（Michael Levitt）教授，和美國南加州大學（University of Southern California）的艾瑞．瓦歇爾（Arieh Warshel）教授。三位教授因發展電腦模型演算法理解和預測複雜化學過程的方法，使化學家們得以檢視著用肉眼無法看到的複雜化學過程，寫下理論化學史上重要的一頁——終結了古典與量子的百年恩怨情仇，從逕渭分明到化敵為友，也得以實現化學家的駭客任務——虛擬實境的化學實驗，加速再生綠能光合作用以及藥物的開發，他山之石，可以攻玉。筆者以自身專業領域知識介紹其發展史以及如何運用多尺度電腦模擬在分子、原子、次原子的層次模擬生命體並開啟另一扇門——實驗與理論之互補實踐。

 

 

 

 

❐化學家的駭客任務—虛擬實境的化學實驗

人類文明的發展離不開知識與技術進步，重大知識技術革命使科學文明發展呈現出階段性的特徵。秦始皇長生不老藥煉丹術抑或西洋賢者之石（Philosopher's stone）鍊金術，是亙古化學迷人亦見難以捉摸之處，近代科學得以理解化學反應發生在閃電般的速度，但科學家難以窺探其中所涉及的電子原子核之間的移轉。如今以發展多尺度理論與電腦模擬演算程序，揭露複雜化學系統反應的神秘方程，憑藉著虛擬實境，人類得以一窺化學反應發生的每一小小步。

發展電腦化學模擬所奠定的基礎，讓科學家能夠模擬運算化學系統的詳細動態結構、運動路徑與反應過程，進而理解複雜生物系統的化學過程，這些過程舉凡如綠色植物的光合作用以及藥物的開發，並成為可以優化催化劑、藥物和太陽能電池的基石。

利用這種電腦演算程序與模型，你可以計算各種可能的系統結構與可能涉及的反應路徑，這種研究調查方式我們稱之為模擬（simulation or modeling）。透過這樣的方式，可以讓化學家對所觀測的原子在化學反應的不同階段扮演的角色更有概念與想法，達到「見所未見」（To See the Unseen），甚至得以建立理論模型並執行真實的實驗來驗證模型的正確性與否，而這些實證實驗反過來提供了新的線索，提供更好的電腦模擬條件與結果；理論與實踐達到相輔相成的效果。所以，現代化學家們花在電腦前面的時間，與花在試管之間的時間幾乎相當！

自1960年代以來，電腦開始應用於化學領域，用於計算各類分子性質，範圍從一個分子的穩定性，至對其反應性的探討等。然而，其實有相當長的一段時間，電腦化學計算僅能處理簡單小分子體系，直到90年代以後，電腦計算能力和演算法逐步趕上了理論發展，大型的計算應用始可運用於蛋白質、藥物設計及材料上。這樣的轉變，主要來自於卡普拉斯、萊維特和瓦歇爾的貢獻。三位學者專注於開發並應用相關理論技術，從量子力學計算結合古典物理和半經驗法，並基於實證資料，類比大量不同分子性質。此外，他們還促使相關計算軟體於群眾運用的普及化。在1998年，量子力學密度泛函理論和第一原理理論已獲頒諾貝爾獎，此獎榮譽將計算化學帶至更廣的領域應用。而另一方面，古典分子動力學（Molecular Dynamics, MD）模擬技術開發，試圖類比像生命複雜實體蛋白質的吸引力和排斥力，及帶電的原子和分子之間的靜電計算及真實運動，相關工作從不間斷的默默耕耘著。

卡普拉斯就像這領域的教父，早期師從萊納斯．鮑林（Linus Carl Pauling, 1901~1994）；化學系本科學生從教科書上往往知悉其名，所謂卡普拉斯方程即涉及核磁共振分子性質。而瓦歇爾和萊維特在結合量子力學與古典分子（動）力學間，尤其在兩者的邊界處理上，作出了主要貢獻，並進而實現於藥物和蛋白作用，有機小分子的行為。然而，正如許多諾貝爾光環背後，不可避免的，總有其他孜孜不倦的研究學者在這個領域默默的耕耘著，並作了極大貢獻，共同促使這個領域發展成為顯學。其中包括了幾位大師級的學者，例如唐納．祖拉（Donald G. Truhlar）、諾曼．艾林格（Norman Allinger）、安德魯．麥卡蒙（Andrew McCammon）、米歇爾．柏里納諾（Michele Parrinello）等等。

 

 

 

 

不論計算材料抑或蛋白質複雜體系，其中最重要的關鍵在於系統中之非鍵結作用力描述之演算法與模型的發展。其中，明尼蘇達大學化學家祖拉教授，長期致力於開發多種重要反應動力及精準量子化學計算方法、發展適用主族與過渡金屬化學之明尼蘇達泛函，並探討其中長程非鍵結交互作用力（圖二），相關研究貢獻深遠。艾林格教授更是分子力場（Molecular Mechanics, MM force field）開發的第一人。古典分子力學要能成功應用各種不同複雜體系，端賴一個成功力場的開發，要能描述分子鍵結振動、擺動、扭轉和非鍵結中長程作用力如凡得瓦力（倫敦力）電荷靜庫作用與氫鍵作用力等（見圖二示意不同分子內與分子間作用力）。而這些作用的模型參數，需要從實驗或從量子力學計算得到支撐。一個可供廣泛使用的力場開發須經長時間數年仔細量校準，才能應用於各種分子系統，實屬不易。

 

❐古典與量子的恩怨情仇—逕渭分明到化敵為友

卡普拉斯、瓦歇爾和萊維特應用這些理論，於1970年初步透過結合古典與量子力學於分子系統計算的工作上。也由於這樣原創的工作與後續不斷的耕耘努力，此類演算法發展完善，不僅實際解決了相關複雜化學系統問題，日後也讓非專科化學家可使用之。筆者以自身專業工作領域為例，利用古典分子力學處理蛋白水溶液體系所涉及的複雜分子結構及動態行為，進而掌握關鍵核心結構演變，然後使用類比技術以量子力學技術描述系統分子的核心部分；這樣的處理方式極有效率，並可節省大量的計算時間（圖六）。

相較於純粹量子力學的計算，複雜系統將花費非常昂貴的計算資源與時間，要能順利計算其結構動態反應幾乎是不可能的任務。這些相關工作所涉及的程序與理論，對我們這些做複雜生物與材料系統計算的人而言，是根深蒂固的語言和計算化學工具。簡單來說，2013年的諾貝爾化學獎得主，三位化學家的貢獻（或說這領域的重要性），替這兩個原本分屬不同並相互對抗的兩個世界——古典物理與量子力學，打開了一扇大門，並帶來了暢旺的溝通與合作。

古典物理學，乃至其他科學，全奠基於牛頓1687年在《自然哲學的數學原理》（Principia Mathematica）一書裡所提出的運動與引力定律。19世紀末與20世紀初，經典物理學（牛頓力學、熱力學、統計物理學及電動力學）一方面被認為發展到了相當完善的地步，這可從英國物理學家威廉．湯姆森∕開爾文男爵（Kelvin, Lord William Thomson, 1824~1907；熱力學溫標發明者，被稱為熱力學之父）於1900年回顧物理學的發展中提出的一席話中看出：「在已經建立的科學大廈中，後輩的科學家只能些零碎的修補工作了」。

然而，隨著生產技術提昇，科學實驗的精密程度隨之提高，於是科學家開始把目光投向物質的核心，古典物理定律的觀點即在20世紀初曉受到了衝擊。在許多科學實驗的現象中，科學家遇到了不少嚴重的困難，這些問題挑戰著古典物理學。如冶金高溫測量技術，便推動了對熱輻射（黑體輻射）問題的研究。由於電氣工業的發展，稀薄氣體的放電現象開始引起人們的注意。物理學家赫茲博士（Heinrich Hertz）在1888年發表了光電效應，但是當時對於其機制還不太清楚。直到湯姆森（Joseph John Thomson）1896年透過氣體放電現象及陰極射線的研究發現了電子，人類才得以知曉光電效應是由於紫外線照射，大量電子從金屬表面逸出的現象，但仍為定量定性機理爭辯不已。原子的線狀光譜及其規律、原子發出的光譜線，並非連續分佈而是呈現分立的線狀光譜；量子理論就是在觀察這些現象問題和科學實驗中發現古典物理學中的矛盾，而逐步建立起來的（圖三）。

 

 

 

 

原本古典物理與量子化學是兩個本質上不同，而且在某些方面相互衝突的世界。但是2013年的諾貝爾化學獎得主們，替這兩個世界打開了一扇大門，在他們的模型裡，古典物理與量子力學間的關係就如同牛頓與薛丁格貓之融洽關係。

 

❐取經自然—綠色能源與生醫系統的研究

每當科技遇到無法突破的難關時，科學家就會轉向大自然取經；自然界中的水，即是科學發展的天然要角之一。水乃維持生命和未來綠色能源不可或缺之要素，然而直至現今，我們對水結構行為機制的了解卻仍是一知半解，尤其是水在疏水性∕親水性介面的行為表現，以及生物活體系統內部之微水合結構所扮演的生化功能。這牽涉到生命現象，包含了複雜的質子和電子轉移過程，其中質子轉移耦合能量梯度的流向，電子轉移則牽涉氧化還原反應，為生物體代謝反應中之兩個最重要步驟。

科學家幾十年來努力而密集的研究水之特性，以及其於生化反應中所扮演的角色，其中後者首重於探測蛋白質內水的微結構以及所衍生的功能變化。特別是在植物光合作用系統II光合水氧化的部位，如圖四所示，其中包含20個亞基組成，總分子量為350 kDa（千道耳吞）。光系統II的結構，高解析度結晶結構提供蛋白質亞基和輔因子的配置及水裂解的催化中心的詳細結構。我們發現催化中心Mn(4)CaO(5)團簇，其中5個金屬原子擔任氧橋的連接，5個氧原子和4個水分子作用，其它可作為雙氧形成基板。每個光系統II周圍有1300多個單體水分子。

 

 

 

 

這樣一個結構的描述，來自於蛋白質的三維結構圖像。而這樣的結構圖像產出，需要高度基因∕蛋白純化工程技術、養晶，以及高解析度X光繞射技術的配合。此類結構原子位置均可從網路資料庫取得，它揭露了巨大的蛋白質分子裡數以萬計原子相互坐落的位置，但卻無法說出這些原子與離子，甚至水是如何運作，因為這些都是靜態結構。同時，它亦無法說明這光合作用中心經太陽光照後，如何被激發使水發生裂解、四個電子從兩個水分子中取出、另有四個質子發生移轉……這到底如何發生呢？

在此以圖五說明，概略呈現在實驗測量與理論模型中，所關注之系統尺寸與時間尺度。而光合作用系統所涉及的結構與過程，用傳統化學方法是無法弄清楚的，這是因為其中涉及發生在一個毫秒（10^-3秒）之內時間解析的結構動態轉變過程與化學反應——這種速度排除了用試管實驗來研究之可能。為了瞭解這個化學反應，你需要知道光激能量的分子結構與其鬆弛路徑為何。

 

 

 

 

過去，當科學家們要在電腦上模擬分子時，他們擁有的處理方式或程式不是基於古典牛頓物理，就是基於量子物理，二者各有其長處與短處。古典力學程式如「分子動力模擬」可以計算和處理大型複雜化學分子與結構動態，或者不同時間尺度下所發生的交互作用力與結構轉變。然而，卻不能使用這類分子力學程式來處理化學反應。

那麼這次諾貝爾化學獎得主們發展的電腦程式，或說這個領域之所以成為顯學，到底有何過人之處呢？好比將兩個世界最好的整合起來——當科學家們要模擬化學反應時，他們需要轉而求助量子化學；其粒子波動二元理論（dualistic theory）將電子視為同時具有粒子與波動的雙重性質。量子物理的強項在於可計算電子行為與能量激發結構，但其缺點為計算需要耗費龐大的電腦資源，因為電腦需要處理分子中的每一個電子以及原子核。這就好像一張數位圖像的像素（pixel）數目，像素愈多解析度愈佳，但是需要較多的電腦空間。同樣的，透過量子物理的計算，雖然可以描繪化學反應中的詳細過程，相對也需要強大的電腦。在1970年代的過往，這意味著科學家們只能對小分子進行計算。在模擬時，他們被迫忽略分子與週遭環境的作用，雖然真實世界中的化學反應大都在水溶液中進行，但是假若科學家們計算時，要電腦將真實水溶液也一併考慮的話，他們至少需要等待個幾十年才能得到結果。

 

❐攜手合作就天下無敵嗎？—電腦硬體發展與技術支援

與電腦模擬能力直接相關者，便是電腦的實際計算能力。自電晶體進步到積體電路後，近代電腦雛形初步底定，而計算能力則正比於處理系上的電晶體數量。大致上，電晶體數會以兩年為單位呈倍數增加（摩爾定律——時間單位會有所調整），計算力亦會等變呈線性增長。然而隨著單一計算核心運算時脈的增加，伴隨所產生的熱量處理起來也越來越困難，故近年電腦的發展已轉為分散式架構，衡量計算能力的指標也轉為「每秒浮點運算次數」（簡稱FLOPs；核心數×時脈×單位浮點運算力）；一個單核2.5 GHz的處理器約為10 GFLOPs（gigaFLOPS，等於每秒10億次的浮點運算）。分散式架構上的模擬計算能力牽涉的因素變得較複雜，軟體上主要是程式本身對分散（平行化）的適用程度，硬體上則會受限在記憶體及匯流排速度（因大量資料要在各分散處理器間交換）。

簡單來看，計算類型若是適合平行分散（如史丹福大學的Folding@home計畫均為小段胜肽摺疊），則可充份利用目前電腦發展趨勢；而單一長時間動態模擬類型的工作，跨過多的節點（單機）其計算效益並不會等量提升，而無法充份利用計算資源。如何將多尺度演算法與硬體電腦網路設備做最好的結合，這方面技術的提升與進展有賴我們國家級實驗室國網中心及緊密地研究人才配合，目前國網中心也正朝此方向邁進。

 

 

 

 

❐開啟另一扇門—國內研究環境與理論之實踐

「它山之石，可以為錯；它山之石，可以攻玉」。運用多尺度電腦模擬在分子、原子、次原子的層次，模擬從生命體到材料工業上的化學反應，似乎是極為有力的綠色工具。所有模擬觀測的細部資料，例如複雜系統中的原子位置結構動態，能自多種不同面向來顯現「見所未見」，協助化學家掌握肉眼無法看見的分子、原子，甚至次原子的行為。

近年來，國內在此領域的研究亦迭有突破性的發展。2013年11月1日，著名的期刊《自然通訊》（Nature Communication）刊載了台灣大學化學系周必泰教授與輔仁大學化學系及醫學院研究人員組成的前列腺研究團隊的開創性成果。該團隊以人體至為重要的凝血蛋白為研究對象（圖六）。此種攸關血栓形成機制的重要蛋白迄今結構未明，故對其調控與反應機制亦難以釐清。而研究團隊透過多尺度電腦模擬結合新型人工色胺酸探針與瞬態時間解析光譜，揭開了生物水（biowater）在蛋白表面及通道口袋內，微水結構的行為與荷爾蒙訊息傳遞的部份圖譜。透過電腦化學模擬複雜系統微水網絡光譜，不僅讓生命現象中隱蔽的微水網絡行為得以揭露，實驗與理論並隨之實踐，揭開生命科學的新頁。

國內在計算化學這方面的研究潛力大。19世紀初曉，當年的化學家在一片混沌中摸索前進，想必也可比擬現今21世紀面對愈趨複雜的系統下，心急如焚的化學家。如何開啟另一扇門——溝通實驗與理論之交流——首要之務可從培養教育種子著手。如在高中、大學及研究所化學課程中，加入多尺度電腦模擬化學的基礎訓練，以培養具有分子模擬及計算化學理論能力的新一代化學專業人才；問題解決之際，將會是開創新局之時。利用電腦來進行實驗，能讓我們更深入理解化學反應是如何進行，並可用以探討各種化學現象。舉凡從生命的分子到工業上的化學反應，化學家可以進一步探索太陽能電池、汽車用的催化劑，甚至於藥物最佳化等。此外，今年的獎項也證明了電腦硬體和軟體的驚人增長，現今個人電腦可以在一天內執行完的計算，在90年代的過去，可是要花上一台超級電腦好幾天的時間。到底電腦模擬可將我們的知識推進到多遠，只有未來才能決定。

 

❐知識網際洪流推進 我思故我在！

西元1998年的諾貝爾化學獎，頒給了對計算化學「密度泛函理論演算法」有卓越貢獻的瓦爾特．科恩（Walter Kohn）教授及約翰．波普（John Pople）教授。十五年後，思維突破了計算化學研究系統的侷限，2013諾貝爾化學獎肯定了多尺度電腦模擬應用於複雜化學體系之貢獻，這是對電腦模擬計算∕理論化學領域的一大肯定，也顯示了發展應用多尺度電腦模擬在當前化學研究的重要性。隨著電腦計算能力的大幅增加，在將來的化學研究中，電腦模擬化學將會扮演更加重要的角色。

很多人都相信，電腦運算的能力將會在21世紀發展帶動革命性的進步。相信我們將看到的，不僅僅是量變，更將是思維上的質變。強而有力的工具更需要有良好的理論思維才能駕馭之；縱觀人類文明史詩，真正動人心弦的成就，絕不只是科技成果，如何從思維上革新創變，啟動撼動人心的論述，必須透過教育來傳承文化學養。進展終究不會停止，如萊維特的一篇論文中，寫到了他的夢想：到底它可將我們的知識推進到多遠，只有未來才能決定。最後，我以法國哲學家笛卡兒的哲學命題「我思故我在」（拉丁語：Cogito, ergo sum；法語：Je pense, donc je suis；英語：I think, therefore I am）作為結語，與讀者共勉之。

 

 

楊小青

 

 

 

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參考資料

1. N. L. Allinger et al., The Calculated Electronic Spectra and Structures of Some Cyclic Conjugated Hydrocarbons, J. Am. Chem. Soc., Vol. 87(15): 3430-3435, 1965. 

2. H. M. Senn and W. Thiel, QM/MM Methods for Biomolecular Systems,
Angewandte Chemie International Edition, Vol. 48(7): 1198-1229, 2009. 

3. H. C. Yang et al., Carbene Rotamer Switching Explains the Reverse Trans Effect in Forming the Grubbs Second-Generation Olefin Metathesis Catalyst, Organometallics, Vol. 30(15): 4196-4200, 2011. 

4. J. Y. Shen et al., Probing Micro-solvation in Proteins by Water Catalyzed Proton Transfer Tautomerism, NatureCommunications, Vol. 4: 2611, 2013. 

5. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2013/ （諾貝爾獎官方網站所公佈的新聞稿及進階資料；讀者若有興趣，可由此網址取得相關文件）